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　　体外诊断试剂(In-Vitro Diagnostics,IVD)与其他医疗器械相比有其特殊性,无论是基于风险的分类原则、验证与确认的方法等方面均有其自身特点。本文将从体外诊断试剂的概念、监管法规的沿革、技术审评的逻辑以及近年来的改革进展和形成的上市前审评的技术规范体系几个方面全面概述我国体外诊断试剂上市前监管的要求。

1.从体外诊断试剂的概念理解体外诊断试剂监管的出发点

　　我国《体外诊断试剂注册与备案管理办法》中体外诊断试剂的定义表述为:按医疗器械管理的体外诊断试剂,包括在疾病的预测、预防、诊断、治疗监测预后观察和健康状态评价的过程中,用于人体样本体外检测的试剂、试剂盒、校准品、质控品等产物,可以单独使用,也可以与仪器、器具、设备或者系统组合使用。

　　这一概念表述与国际医疗器械监管者论坛(International Medical Device Regulators Forum,IMDRF)发布的技术文件GHTF/SGI/N71:2012中的定义、与欧洲议会和理事会于2017年4月5日签发的对于体外诊断医疗器械第2017/746号(EU)法规中体外诊断医疗器械的定义基本一致。

　　美国联邦法规第21卷部分809部分-人用体外诊断产物4中对体外诊断产物的定义较为简单,为用于疾病诊断和其他情况(包括健康状况测定),以便治愈、缓解、治疗或预防疾病及疾病后遗症。这些产物预期用于体外样本的收集、准备和检验。

　　从各国监管机构对体外诊断产物的定义来看,基本均突出几个共同的特征:一是在体外对人体样本进行处理和检测;二是可以单独使用或配合其他器械使用;叁是包含与实现预期用途相关的产物,如校准品质控品等;四是最重要的一点,突出其临床预期用途，即体外诊断产物提供的检测信息用于临床的诊断、监测、筛查等预期用途,实现其临床价值,而要实现产物的临床价值,从产物设计研发阶段起，所有的研发输人均应围绕如何更好地实现产物临床价值来开展。

2.体外诊断试剂技术审评的逻辑基础

　　我国体外诊断试剂的注册管理办法历经2007年、2014年、2021年3次制修订,相关的配套文件如申报资料要求等也随之"进行修订闭。对比历次修订的法规及配套文件可以发现摆791,体外诊断试剂的监管虽然随着法规的变化有所优化调整,但对于产物技术方面的评价要求及申报资料的基本逻辑并没有发生本质的变化,从技术审评角度对产物的关注点与审评逻辑自2007年起一直与国际公认的对安全有效的基本要求相适应摆0-2。随着自然科学的发展与监管科学研究的深人,在面对行业高速发展、产物技术不断提升的情况下,产物技术审评的科学性、合理性逐步提升,而技术审评的基本逻辑一直遵循和围绕体外诊断试剂的安全有效性这一基本原则。

　　与其他医疗器械一样,目前体外诊断试剂技术审评的基本逻辑基于《医疗器械安全和性能的基本原则》,即我国等同转化的国际医疗器械监管机构论坛(滨惭顿搁贵)2018版《医疗器械安全和性能的基本原则》&谤诲辩耻辞;。基本原则主要内容分为3个部分,第一部分为总则,明确医疗器械应在全生命周期内符合预期的安全和性能要求,设计和生产活动应在质量管理体系的控制下进行。第二部分是适用于所有医疗器械的通用基本原则,明确了医疗器械在设计、生产过程中应关注的相关风险以及应满足的性能要求,强调全生命周期的风险管理。第叁部分针对于体外诊断医疗器械这种特殊医疗器械,提出了其所应考虑的具体风险和专用要求。一是化学、物理和生物特性,重点是第二项性能特征,强调体外诊断类医疗器械应实现注册人声称的适用于预期用途的分析性能和临床性能指标,同时应考虑适用患者人群、预期使用者和使用环境。应使用合理的、经验证的、先进的技术方法,以确定产物的性能特征。包括分析性能,如校准品的源性和质控品的赋值、测量准确度(正确度和精密度)、分析灵敏度、分析特异性、测量区间、样本稳定性等,临床性能,如临床诊断灵敏度、临床诊断特异性、阳性预测值、阴性预测值、似然比以及正常人群的参考区间和异常人群的阳性判断值,以及验证控制程序。强调应通过参考测量程序或更高级别的参考物质溯源校准品或质控品的赋值以及数值标识应采用标准化单位。另外很重要的一点是,体外诊断类医疗器械的性能特征应根据预期用途进行评估,包括预期使用者、预期使用环境以及相关人群这些基本原则既体现了体外诊断试剂产物作为医疗器械管理应遵循的一般基本原则,也体现了体外诊断试剂自身的特性,是体外诊断试剂技术审评的基本逻辑基础。

3 体外诊断产物技术审评改革成果

　　体外诊断试剂作为一大类产物,既有共性，又早现技术方法和预期用途的多样性。近年来,体外诊断行业呈现出充沛的创新活力,产业不断升级,新产物新技术不断涌现,不断有国内首个甚至全球新的产物在中国获批上市。与行业发展相适应的,技术审评也需要向着更科学的方向不断优化提升,在遵循产物技术审评的基本逻辑基础上,能够准确识别不同产物的个性化风险与有效性评价的需求。

3.1 引导建立临床价值为导向的产物研发与评价思路

　　在我国体外诊断产物的起步阶段,产物较为简单,如生化试剂,临床预期用途明确,因此对产物的评价主要关注产物的准确性。随着行业的发展,新技术、新产物的不断涌现,产物需要建立自己的临床价值,而体外诊断产物的临床价值是通过检测结果给临床提供的信息间接实现的,因此在能检测与能作为体外诊断产物应用于临床之"间需要建立紧密的关系。近年的审评改革过程中,通过不断突出临床价值导向,引导行业正确理解体外诊断产物的概念,在产物设计、研发、验证、确认阶段以产物预期的临床用途为出发点进行方案与试验设计,建立以临床价值为导向的产物研发与评价思路。

3.2 针对不同风险和成熟度的产物建立清晰的临床评价路径

　　全面梳理产物风险与成熟度,改变既往所有第类和第叁类体外诊断试剂均需开展临床试验的临床性能评价思路,将产物分为3条评价路径,第一类试剂、校准品和质控品免于进行临床评价;大部分第二类、部分第叁类产物通过同品种比对方式开展临床评价,无需进行临床试验;高风险第叁类产物、新产物通过临床试验方式开展临床评价。免于进行临床试验的第二类、第叁类产物实行动态目录管理。通过改革,大幅减少了成熟产物开展的非必要的临床试验，通过更科学合理的方式评价产物的临床性能。

3.3 提升临床评价的科学性,拓展临床证据来源

　　通过《免于临床试验的体外诊断试剂临床评价技术指导原则》&辩耻辞迟;《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》4两项指导原则,全面提升了临床评价的科学性。在临床试验的设计上,指导原则从设计出发点与理念上引导行业,关注临床性能的各个方面,包括预期使用者、预期使用环境、适用人群等:改变既往临床试验规定例数的要求,强调统计学的应用,并提供了合理的样本计算方式。在质量管理上,体外诊断试剂的临床试验纳人了《医疗器械临床试验质量管理规范》的管理范畴,大大提升了临床试验的质量管理规范性。在技术审评中,通过数据核验,便利了审评人员对数据的进一步分析审评科学性得到加强。

　　依据《真实世界数据用于医疗器械临床评价技术指导原则(试行)》&谤诲辩耻辞;,科学使用真实世界数据可以作为产物上市临床证据的有力补充;依据《使用体外诊断试剂境外临床试验数据的注册审查指导原则》&谤诲辩耻辞;,在充分分析时间、空间、人间差异的基础上构建了体外诊断试剂使用境外临床数据的科学路径。在当前创新产物不断涌现的行业发展中,广泛的临床证据来源充实了新产物的临床证据,加速了新产物上市进程。

3.4 构建完善、动态更新的、通用与专用相结合的技术规范体系

　　体外诊断产物整体来讲具有共性,但同时具有多样性与技术的复杂性的特点,建立公开的、系统的、具体化的技术规范体系,将更好的指导具体体外诊断试剂产物的注册申报。截至目前,国家药品监督管理局已发布的体外诊断试剂相关指导原则共计143项。包含通用指导原则如《体外诊断试剂分析性能评估(准确度-方法学比对)技术审查指导原则》《定量检测体外诊断试剂分析性能评估注册审查指导原则》《体外诊断试剂参考区间确定注册审查指导原则》定性检测体外诊断试剂分析性能评估注册审查指导原则》等,这些通用指导原则对性能评估的方法进行了科学的细化要求,给行业提供了有力的参考依据。同时也包括具体产物指导原则如《微卫星不稳定性(MSI)检测试剂临床试验注册审查指导原则》《流行性感冒病毒核酸检测试剂注册审查指导原则》等,全面覆盖了体外诊断试剂分类原则的各个类别为具体产物及类似产物的研发提供有针对性的指导，如分析性能中的具体指标应如何进行研究,试验应如何设计,特异性研究应研究哪些交叉反应和干扰物质等。目前的指导原则能够100%覆盖体外诊断分类原则中的所有第二类和第三类产物类别。以《体外诊断试剂分类子目录》中具体产物品种进行统计，指导原则覆盖率为接近 40%。

　　对于目前尚无指导原则的新产物,在现有认知基础上,国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心以市评要点的形式总结归纳产物的注册审查要求,形成全面覆盖,统一审评尺度,并逐步公开,为行业提供参考。目前已公开的审评要点有28项其中有10项为体外诊断试剂相关审评要点。

　　同时,指导原则与审评要点体系也建立更新修订机制,成熟的审评要点将被转化为指导原则,指导原则也将随着技术的进步持续进行修订完善,以适应行业高速的发展。通过不断积累,我国针对体外诊断试剂的上市前审评将建立基本全面覆盖的技术规范体系,对行业和监管方都将起到至关重要的指导、规范、促进作用。

3.5 解决罕见病相关产物上市难题

　　针对用于诊断和治疗罕见病相关的产物，用于罕见病防治医疗器械注册审查指导原则》川指导原则既构建了针对罕见病的提前指导路径,也提供了科学审评、附条件批准的上市路径,解决了罕见病相关医疗器械临床研究缺少病例的难点。多项罕见病相关体外诊断试剂获批上市,为临床提供了可靠的诊疗罢具。

3.6 监管科学研究支撑复杂产物技术审评

　　针对新技术和复杂新产物,如肿瘤伴随诊断,开展监管科学研究,制定发布《抗肿瘤药物的非原研伴随诊断试剂临床试验注册审查指导原则》与抗肿瘤药物同步研发的原研伴随诊断试剂临床试验注册审查指导原则》抗肿瘤药物的非原研伴随诊断试剂临床试验注册审查指导原则》笔顿-尝滨检测试剂临床试验一结果重现性研究注册审查指导原则》等一系列指导原则!,解决产物临床前和临床设计复杂的问题,结合我国行业现状,针对原研和非原研伴随诊断产物,合理设计临床试验方案,在注册单元、预期用途、狈骋厂方法的多靶标检测等方面明确技术审评要求,确保上市产物充分评价。

3.7 提升应对突发公共卫生事件能力

　　审评能力的提升与审评管理的整体改革相结合保障了技术审评在面对突发的公共卫生事件时的应对能力。面对新型冠状病毒疫情,我国在全球率先发布了《2019新型冠状病毒核酸检测试剂注册技术审评要点》2019新型冠状病毒抗原/抗体检测试剂注册技术审评要点》(212),率先批准核酸检测试剂上市,产物质量在全球处于领先水平。国内外发生猴痘传播时,及时发布了《猴痘病毒核酸检测试剂技术审评要点(试行)》(,为产物研发提供了技术指导。科学开展技术审评的能力与审评改革的成果在应情况下凸显了保障作用。

4.小结

　　体外诊断试剂行业的发展日新月异,技术的提速进步大大加快了产物的转化,监管能力的提升是行业发展的需要,也是更好满足人民健康与临床需求的必然要求。近年来,分子诊断、高通量测序技术等科学的发展给体外诊断产业带来了诸多的创新点与研发热点,而对于这些创新产物的评价需要新标准、新工具、新方法的支持。科学的进步永无止境,同时监管科学的研究也将在保证产物安全有效的起点上不断深人。
　　文章来源：《中国药物评价》