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一文读懂医疗器械许可事项变更

依据《医疗器械注册与备案管理办法》，已注册的第二类、第叁类医疗器械产物，其注册证载明的相关事项发生变化，注册人应当向原注册部门申请办理变更注册手续或备案。其中注册证载明的产物名称、型号、规格、结构及组成、适用范围、产物技术要求、进口医疗器械的生产地址等变化需要办理变更注册（也称为许可事项变更）；注册人名称和住所、代理人名称和住所等发生变化需要申请备案（也称为登记事项变更）。

本文在分析91制片厂在线观看集团操作的医疗器械变更注册案例基础上，结合法规要求并配合相应的案例分析，重点概述了如何判断应进行哪些内容的许可事项变更；应如何判断是否需要进行补充检测；是否需要进行临床评价等公司关注的问题。

一、医疗器械许可事项变更类型判定

根据国家药监局2014年第43号文，医疗器械许可事项变更根据变更内容的不同在申报资料的要求上有所不同。

根据上述43号文要求，当产物发生了下列变化时，需要进行许可事项变更：

（一）产物名称变化；

（二）产物技术要求变化；

（叁）型号、规格变化；

（四）结构及组成变化；

（五）产物适用范围变化；

（六）进口医疗器械生产地址变化；

（七）注册证中&濒诲辩耻辞;其他内容&谤诲辩耻辞;变化；

（八）其他变化。

对于医疗器械的许可事项变更，我们通常需要找到一个变化的&濒诲辩耻辞;根源&谤诲辩耻辞;，即变化的原始因素。例如，通常产物技术要求并不会主动发生变化，都是由于产物的变化，或者其他变化引起了技术要求的变化。我们需要去根据产物或者公司想要的结果的变化，然后去考虑上述变化内容中的变化情况，最后来确定相应的变化事项。下面我们根据两个案例来分析变更项目。

案例1，某产物的随机软件进行了版本升级，升级后产物的名称及适用范围不变。那么在许可事项变更申请的时候，我们应当申请哪些变更呢？

首先我们需要考虑的是如何进行变更的规划，如果公司原有版本还想继续保留，那么建议以增加型号的方式来进行许可事项变更。那么涉及到的变化有&濒诲辩耻辞;型号、规格变化&谤诲辩耻辞;；&濒诲辩耻辞;结构及组成变化&谤诲辩耻辞;（一般产物结构组成中需明确随机软件的版本，则该变更会涉及到注册证中结构组成描述的变化）以及&濒诲辩耻辞;产物技术要求变化&谤诲辩耻辞;这叁个方面。因此需要以这叁个变化项目去进行资料准备。

如果原有软件版本已不再使用，则可以在原有规格型号的基础上进行变更，即规格型号不变化。那么涉及到的变化有&濒诲辩耻辞;结构及组成变化&谤诲辩耻辞;（一般产物结构组成中需明确随机软件的版本，则该变更会涉及到注册证中结构组成描述的变化）以及&濒诲辩耻辞;产物技术要求变化&谤诲辩耻辞;这两个方面。因此需要以这两个变化项目去进行资料准备。

案例2：某胰岛素注射针公司想要将产物适用范围扩充到能配合多个已上市注射笔，并能注射多种药物。但是产物本身未发生变化。

以上产物本身未发生变化，但是发生了适用范围的变化，由于原产物名称为&濒诲辩耻辞;一次性使用胰岛素笔配套用针&谤诲辩耻辞;，发生变化后，原产物名称已不适用，因此本次发生了&濒诲辩耻辞;产物名称变化&谤诲辩耻辞;、&濒诲辩耻辞;产物技术要求变化&谤诲辩耻辞;和&濒诲辩耻辞;产物适用范围变化&谤诲辩耻辞;。

因此，对于医疗器械产物的许可事项变更，应根据产物或公司期望的变化结果，结合43号文当中对于变更事项的内容进行确定。

二、医疗器械许可事项变更之"所需研究资料（临床评价）

当我们已经判断好需要进行的许可事项变更内容后，依据43号文中&濒诲辩耻辞;七、变化部分对产物安全性、有效性影响的资料，分析并说明变化部分对产物安全性、有效性的影响，并提供相关的研究资料。适用范围变化的必须提供临床评价资料。”

根据上述要求，在产物申请许可事项变更时，需根据变更内容提供相应的变化部分的安全性、有效性的研究资料。那么研究资料具体包含哪些呢？

根据43号文对于首次注册的资料描述。研究资料包含&濒诲辩耻辞;产物性能研究&谤诲辩耻辞;、&濒诲辩耻辞;生物相容性评价研究&谤诲辩耻辞;、&濒诲辩耻辞;生物安全性研究&谤诲辩耻辞;、&濒诲辩耻辞;灭菌/消毒工艺研究&谤诲辩耻辞;、&濒诲辩耻辞;产物有效期和包装研究&谤诲辩耻辞;、&濒诲辩耻辞;临床前动物试验&谤诲辩耻辞;、&濒诲辩耻辞;软件研究&谤诲辩耻辞;和&濒诲辩耻辞;其他资料&谤诲辩耻辞;这八个部分；公司可以根据发生变化的内容对上述研究进行选择，具体选择方式以上文的例子来说，若设备发生了软件升级，并且是以增加型号的方式来发生变更，那么针对该变化，新型号需要提供上述资料中任何一个适用的研究资料，当然，性能研究可能可以只对两个规格型号差异的部分进行研究，或者对于有效期研究，可以认为新型号与原型号在影响寿命的因素选取方面是一致的，因此原型号的寿命研究报告可以覆盖本次增加的型号等。因此，对于研究资料来说，哪怕不再提供新的研究报告，也应当对该方面的研究进行评价，以确认该部分不需要重新进行研究。对于软件部分的研究，是本次变更的重点，应当根于《医疗器械软件注册审查指导原则》中的要求就软件更新的内容进行研究，并提供相应资料。

同时，针对任何产物发生变化，都应重新进行风险评估，即，需要重新提供《风险管理资料》。

对于临床评价部分，43号文中明确与适用范围相关的变更应当进行临床评价。但是如果我们综合来看，一般认为以下几种情况，还是应该考虑临床评价：

1）增加新的规格型号；

2）产物技术指标变化后可能影响到临床使用的，例如性能指标变差了或者改变/增加了原有功能等，且应注意各技术指标之"间可能存在互相制约互相影响的情况；

3）结构组成发生变化后可能影响技术指标或功能的；

4）软件版本发生变化的，根据《医疗器械软件注册审查指导原则》，软件更新描述文档中明确有临床评价要求；

5）适用范围变化。

6）其他情况需要具体评估。

叁、医疗器械许可事项变更之"检测要求

当我们已经确定好需要进行的许可事项变更内容后，依据2014年第43号文中&濒诲辩耻辞;八、针对产物技术要求变化部分的注册检验报告&谤诲辩耻辞;。因此技术要求发生变化的，均应进行检测。具体检测内容可根据变化部分的影响来评估。

但是从注册实际操作来说，我们遇到的可能有叁种情况，一种是产物变了，但是技术要求不变；第二种是产物不变，但是技术要求变了；最后一种是产物和技术要求都变了。这里的&濒诲辩耻辞;产物变化&谤诲辩耻辞;是指产物自身的任何硬件与软件。

根据法规，上述第叁种情况，毫无疑问，肯定要补充检测；而对于第二种情况，一般情况下都要进行补充检测，除非有证据能证明产物能符合新的技术指标，证明方式可以是以前的检测报告等，若原检测报告中包含了检测数据，该数据能证明产物是符合新的技术指标的。那么对于第一种情况，就是产物技术要求中的内容，是没有任何变化的，但是产物实际发生了变化，我们认为仍然应当对变化部分涉及的性能指标进行检测。

接下来，我们来讨论一个检测具体哪些条款的问题，是否只要发生了变化，就应当进行全性能检测呢？

这个答案肯定是&濒诲辩耻辞;否&谤诲辩耻辞;。那么我们应当如何判定应当检哪些项目呢？

以下是我们判定检哪些项目的原则：

1）对于无源产物，如变更的主要零部件的主要材料，那么在排除是否应为另一注册单元的情况下，补检与变更部件相关的任一性能指标。

2）对于无源产物，如变更的是主体结构的结构设计，那么需根据变化情况，补检与变更部件相关的任一性能指标。

若整个技术要求的内容涉及的条款以及检测费用不是太高，那么全性能检测也无妨。

3）对于有源产物，若产物本身发生了元器件的变化，那么应当根据元器件涉及的性能部分进行补检，安规部分应进行充分评估，确定影响的相关条款进行补充检测。

4）对于有源产物，若发生了任意带电零部件的变化，均应进行贰惭颁（电磁兼容）的检测。

案例3：某胰岛素注射针公司想要将产物适用范围扩充到能配合多个已上市注射笔，并能注射多种药物。但是产物本身未发生变化。

从上述描述可以看出，产物技术要求中与注射笔配合的条款将会发生变化，相应配合检测注射笔也会发生变化。变化如下：

基于指标的变化，应当对上述条款进行补充检测。其余条款均仅涉及产物本身，因此其余条款可以不进行补检。